炎症研究相关因子之 TNF- α

肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，简称 TNF-α）是炎症反应中至关重要的细胞因子，自 1975 年被发现以来，始终是免疫学、炎症生物学及临床研究的核心靶点。它不仅是机体抵御病原体感染的关键 “信号分子”，其异常表达更与多种慢性炎症疾病的发生发展密切相关，因此深入解析 TNF-α 的生物学特性，对炎症机制研究及疾病治疗具有重要意义。

TNF-α 主要由活化的单核巨噬细胞、T 淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）等免疫细胞分泌，在细菌脂多糖（LPS）、病毒感染、组织损伤等刺激下，其表达水平会迅速升高。作为一种同源三聚体蛋白，成熟的 TNF-α 由 233 个氨基酸残基组成，分子量约为 17kDa，通过与细胞膜上的 TNF 受体（TNFR1、TNFR2）结合发挥生物学效应。

从分布来看，TNF-α 广泛存在于人体各组织器官中，在免疫器官（如脾脏、淋巴结）、炎症病灶及血管内皮细胞表面均有高表达。其合成与分泌受严格的转录调控 —— 核因子 -κB（NF-κB）、激活蛋白 - 1（AP-1）等信号通路可直接结合 TNF-α 基因启动子区域，调控其 mRNA 的转录效率，进而影响蛋白表达水平。

TNF-α 的炎症调控功能：双刃剑效应

TNF-α 在炎症反应中扮演 “双重角色”，既具备保护机体的生理功能，也可能因过度激活引发病理损伤。

（一）生理状态下的抗炎与防御作用

在病原体入侵早期，TNF-α 通过以下机制启动机体防御：

• 招募免疫细胞：诱导血管内皮细胞表达黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1），促进中性粒细胞、单核细胞向炎症部位迁移，增强局部抗感染能力；

• 激活免疫应答：刺激巨噬细胞分泌 IL-1、IL-6 等细胞因子，放大炎症信号；同时促进 T 细胞活化与增殖，参与适应性免疫反应；

• 清除病原体与受损细胞：通过激活胱天蛋白酶（Caspase）家族成员，诱导被病原体感染的细胞或凋亡细胞发生程序性死亡（凋亡），防止感染扩散。

（二）病理状态下的炎症损伤作用

当 TNF-α 表达失控（过度或持续升高）时，会打破机体的炎症平衡，引发 “细胞因子风暴” 或慢性炎症，具体表现为：

• 组织损伤：高浓度 TNF-α 可直接损伤血管内皮细胞，增加血管通透性，导致组织水肿、渗出；同时诱导中性粒细胞释放蛋白酶、氧自由基等炎症介质，加剧组织破坏；

• 慢性炎症疾病进展：在类风湿关节炎（RA）中，TNF-α 可刺激滑膜细胞增生，分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解关节软骨，导致关节畸形；在炎症性肠病（IBD）中，其可破坏肠道黏膜屏障，加重肠道炎症与溃疡；

• 全身性炎症反应：在脓毒症中，TNF-α 作为早期核心细胞因子，可激活全身炎症通路，引发高热、低血压、多器官功能衰竭等严重并发症。

三、TNF-α 的信号通路：激活与调控机制

TNF-α 的生物学效应依赖于与 TNFR1、TNFR2 两种受体的结合，二者介导的信号通路存在显著差异，共同调控炎症反应的 “开关” 与 “强度”。

（一）TNFR1 介导的主要信号通路（促炎与促凋亡为主）

TNFR1 广泛表达于几乎所有体细胞，是 TNF-α 发挥效应的主要受体，其激活后主要启动两条通路：

• NF-κB 通路：TNF-α 与 TNFR1 结合后，受体胞内区招募肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白（TRADD）、受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1）、TNF 受体相关因子 2（TRAF2）等适配分子，形成 “信号复合体 Ⅰ”。该复合体通过激活 IKK（IκB 激酶）复合物，磷酸化抑制性蛋白 IκB，使其降解并释放 NF-κB。活化的 NF-κB 进入细胞核，结合 IL-6、TNF-α 等促炎基因的启动子，促进其转录，放大炎症反应；

• Caspase 依赖的凋亡通路：当细胞存活信号减弱时，TRADD 会进一步招募 Fas 相关死亡域蛋白（FADD）与 Caspase-8，形成 “信号复合体 Ⅱ”。Caspase-8 被激活后，通过级联反应激活下游 Caspase-3、Caspase-7 等效应 caspases，诱导细胞凋亡；

• 坏死性凋亡通路：在 Caspase-8 活性被抑制的情况下，RIPK1 会与 RIPK3 结合形成 “坏死小体”，磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）。活化的 MLKL 会插入细胞膜，破坏膜完整性，导致细胞发生坏死性凋亡（一种促炎型细胞死亡）。

（二）TNFR2 介导的信号通路（抗炎与促存活为主）

TNFR2 主要表达于免疫细胞（如 Treg 细胞、巨噬细胞）与血管内皮细胞，其胞内区无死亡域，激活后主要通过 TRAF2/5 适配分子激活 PI3K-AKT、MAPK-ERK 等通路，发挥以下作用：

• 抑制炎症：促进 Treg 细胞增殖与功能活化，通过分泌 IL-10 等抗炎细胞因子抑制过度炎症反应；

• 促进细胞存活：AKT 通路激活后可磷酸化凋亡相关蛋白（如 Bad），抑制细胞凋亡；同时促进细胞代谢与修复，增强组织损伤后的修复能力；

• 调节免疫平衡：在自身免疫病中，TNFR2 可通过调控 T 细胞分化，减少促炎 Th17 细胞的产生，维持免疫耐受。