炎症研究相关因子之 sCD40L

可溶性 CD40 配体（soluble CD40 Ligand，简称 sCD40L）是 CD40 配体（CD40L）的可溶形式，作为免疫与炎症反应中的重要信号分子，其在介导细胞间通讯、调控炎症级联反应及参与疾病发生发展中发挥着不可替代的作用。CD40L（又称 CD154）最初以膜结合形式（mCD40L）存在于活化的 T 淋巴细胞（尤其是 CD4⁺T 细胞）表面，此外，血小板、肥大细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）及内皮细胞在激活状态下也可表达 mCD40L。sCD40L 主要通过两种途径产生：一是 mCD40L 在金属蛋白酶（如 ADAM17）的水解作用下，从细胞表面脱落形成可溶性片段；二是部分细胞可通过选择性剪接 CD40L mRNA，直接分泌可溶性形式的 sCD40L。

sCD40L 在体内具有广泛的组织与体液分布，在血液、滑膜液、脑脊液、肺泡灌洗液等多种体液中均能检测到其存在，其中血小板激活后释放的 sCD40L 是血液中该因子的主要来源。在生理状态下，sCD40L 的表达水平较低，维持着机体免疫与炎症的平衡；而在病理状态下，如感染、组织损伤、自身免疫病等刺激下，免疫细胞与血小板被大量激活，sCD40L 的表达与释放会显著增加，成为反映炎症反应强度的重要指标。

sCD40L 的表达调控受多种信号通路与细胞因子的影响。核因子 -κB（NF-κB）、激活蛋白 - 1（AP-1）等转录因子可直接结合 CD40L 基因启动子区域，调控其转录过程；此外，T 细胞受体（TCR）信号激活、细胞因子（如 IL-2、TNF-α）刺激及血小板活化因子（PAF）作用，均能通过不同机制促进 sCD40L 的产生与释放。

sCD40L 通过与广泛表达于免疫细胞（如 B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、内皮细胞、平滑肌细胞及实质细胞表面的 CD40 受体结合，激活下游信号通路，在炎症反应的启动、发展与消退过程中发挥多维度调控作用。

（一）启动免疫细胞活化与增殖

激活抗原提呈细胞（APCs）：sCD40L 与树突状细胞（DCs）表面的 CD40 结合后，可促进 DCs 成熟，增强其表面共刺激分子（如 CD80、CD86）与 MHCⅡ 类分子的表达，提高抗原提呈能力，进而激活初始 T 细胞，启动适应性免疫反应；同时，还能刺激 DCs 分泌 IL-12、TNF-α 等促炎细胞因子，放大炎症信号。

促进 B 细胞功能活化：sCD40L 是 B 细胞活化、增殖与分化的关键信号之一。其与 B 细胞表面 CD40 结合后，可协同 B 细胞受体（BCR）信号，促进 B 细胞增殖，诱导其分化为浆细胞并产生抗体，同时参与 B 细胞免疫球蛋白类别转换（如从 IgM 转换为 IgG、IgA），增强体液免疫应答。

调控巨噬细胞功能：sCD40L 可激活巨噬细胞，增强其吞噬病原体与清除凋亡细胞的能力；同时促进巨噬细胞分泌 IL-6、IL-1β、TNF-α 等促炎细胞因子及基质金属蛋白酶（MMPs），加剧局部炎症反应，参与组织损伤与修复过程。

（二）介导血管炎症与损伤

激活血管内皮细胞：血管内皮细胞是 sCD40L 作用的重要靶细胞。sCD40L 与内皮细胞表面 CD40 结合后，可诱导内皮细胞表达黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1、E - 选择素），促进白细胞（如中性粒细胞、单核细胞）与内皮细胞黏附并迁移至血管外炎症部位；同时还能刺激内皮细胞分泌 IL-8、单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP-1）等趋化因子，进一步招募炎症细胞，加重血管炎症。

促进血管平滑肌细胞（VSMCs）异常增殖与迁移：在动脉粥样硬化等血管疾病中，sCD40L 可激活 VSMCs，促进其从收缩型向合成型转化，增强增殖与迁移能力，导致血管壁增厚、管腔狭窄，参与血管重构过程；此外，还能诱导 VSMCs 分泌炎症因子与 MMPs，破坏血管壁结构完整性，加剧血管损伤。

（三）参与炎症消退与组织修复

在炎症反应后期，sCD40L 并非仅发挥促炎作用，其还可通过调控抗炎细胞因子的表达与细胞修复相关基因的激活，参与炎症消退与组织修复。例如，sCD40L 可促进巨噬细胞向抗炎表型（M2 型）极化，使其分泌 IL-10、转化生长因子 -β（TGF-β）等抗炎细胞因子，抑制过度炎症反应；同时还能刺激成纤维细胞增殖与胶原蛋白合成，促进组织损伤后的修复与再生。

sCD40L 的信号通路：激活与调控机制

sCD40L 的生物学效应主要通过与 CD40 受体结合后激活下游信号通路实现，其信号传导过程涉及多种适配分子与激酶的参与，核心通路包括 NF-κB 通路、MAPK 通路及 PI3K-AKT 通路，这些通路的协同作用共同调控细胞的活化、增殖、分化与细胞因子分泌。

（一）NF-κB 通路（核心促炎通路）

sCD40L 与 CD40 结合后，CD40 胞内区可招募肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAFs）家族成员，其中 TRAF2、TRAF3、TRAF6 是主要的适配分子。TRAFs 被招募后，可进一步激活下游的 TAK1（TGF-β 活化激酶 1）-IKK（IκB 激酶）复合物。IKK 复合物激活后，可磷酸化抑制性蛋白 IκB，使其从 NF-κB-IκB 复合物中解离并被降解，释放出活化的 NF-κB 二聚体（如 p65/p50）。活化的 NF-κB 进入细胞核，结合靶基因（如 IL-6、TNF-α、ICAM-1）的启动子或增强子区域，促进其转录表达，进而介导炎症反应与细胞活化。

（二）MAPK 通路（调控细胞增殖与细胞因子分泌）

sCD40L 激活 CD40 后，还可通过 TRAFs 介导激活 MAPK 通路，主要包括 extracellular signal-regulated kinase（ERK）、c-Jun N-terminal kinase（JNK）及 p38 MAPK 三条亚通路。

ERK 通路：TRAFs 可通过激活 Ras-Raf-MEK-ERK 级联反应，激活 ERK。活化的 ERK 进入细胞核后，可磷酸化 AP-1 等转录因子，调控细胞增殖、分化相关基因的表达，参与 B 细胞增殖与 VSMCs 增殖过程。

JNK 与 p38 MAPK 通路：JNK 与 p38 MAPK 通路的激活主要与细胞应激反应、炎症因子分泌相关。sCD40L 通过 TRAFs 激活 MKK4/MKK7（JNK 上游激酶）与 MKK3/MKK6（p38 上游激酶），进而激活 JNK 与 p38。活化的 JNK 与 p38 可磷酸化 AP-1、ATF2 等转录因子，促进 IL-1β、TNF-α 等促炎细胞因子的转录与分泌，加剧炎症反应。

（三）PI3K-AKT 通路（调控细胞存活与代谢）

sCD40L 与 CD40 结合后，还可激活 PI3K-AKT 通路。CD40 通过与 TRAFs 结合，招募 PI3K 的调节亚基 p85，激活 PI3K 催化亚基 p110，进而催化磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3）。PIP3 可招募 AKT 至细胞膜，使其被 PDK1（3 - 磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1）与 mTORC2（雷帕霉素复合物 2）磷酸化激活。活化的 AKT 可通过磷酸化下游靶蛋白（如 Bad、GSK-3β、mTOR），调控细胞存活、代谢、增殖与迁移过程，例如抑制细胞凋亡、促进葡萄糖代谢与蛋白质合成，参与炎症细胞的活化与组织修复。