炎症研究相关因子之TNF-R1

肿瘤坏死因子受体1（Tumor Necrosis Factor Receptor 1，TNF-R1）是肿瘤坏死因子（TNF）信号通路中的关键膜受体，广泛表达于除红细胞外的几乎所有体细胞表面，尤其在免疫细胞、内皮细胞及实质细胞中高表达。作为介导TNF促炎、促凋亡等核心生物学效应的主要受体，TNF-R1在感染性炎症、自身免疫性炎症、组织损伤与修复等多种生理病理过程中发挥关键调控作用，是炎症研究及相关疾病治疗的重要靶点。

TNF-R1基因定位于人类染色体12p13.31，编码由455个氨基酸残基组成的I型跨膜糖蛋白，相对分子质量约为55 kDa（故又称p55 TNF受体）。其分子结构可分为胞外区、跨膜区和胞内区三部分：胞外区包含4个富含半胱氨酸的重复序列（CRD），是与配体（主要为TNF-α，也可结合淋巴毒素α）特异性结合的核心区域；胞内区含有一个保守的“死亡结构域”（DD），该结构域可通过招募下游衔接蛋白（如TRADD、FADD等）启动信号转导。TNF-R1无需配体诱导即可成同源三聚体，配体结合后会引发受体构象变化，进一步激活下游的炎症和凋亡信号通路，实现对细胞功能的调控。

作用：

TNF - R1所介导的信号通路呈现出显著的复杂性，其最终效应（促炎或促凋亡）主要取决于细胞类型、微环境中其他信号分子的存在状况，以及受体激活的强度与持续时间。其中，促炎效应是该信号通路在炎症反应中的核心功能。

（一）促炎效应：启动和放大炎症级联反应

TNF - R1作为炎症反应的关键“启动器”，当机体遭受病原体感染、组织损伤等刺激时，巨噬细胞、淋巴细胞等所分泌的TNF - α会与靶细胞表面的TNF - R1相结合，通过胞内死亡结构域募集TRADD（TNF受体相关死亡域蛋白），进而激活两条至关重要的促炎信号通路。其一为NF - κB（核因子κB）通路。TRADD能够招募TRAF2（TNF受体相关因子2）等分子，借助磷酸化级联反应激活NF - κB，促使其进入细胞核内，对IL - 6、IL - 8、TNF - α等促炎细胞因子以及黏附分子（如ICAM - 1、VCAM - 1）的基因表达进行调控。这些分子可招募并活化中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞，从而放大炎症反应。其二是MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路。TRAF2还能够激活JNK、p38等MAPK家族成员，进一步推动促炎细胞因子的转录与分泌，同时对细胞增殖和应激反应加以调控。此外，TNF - R1的激活还能够诱导巨噬细胞释放一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）等炎症介质，加重局部组织的炎症损伤。这一过程在败血症、类风湿关节炎等严重炎症性疾病中表现得尤为明显。

（二）促凋亡效应：调控细胞死亡与炎症稳态

当NF - κB通路受到抑制，或者细胞处于应激状态时，TNF - R1会开启促凋亡信号通路。该通路通过清除受损细胞或被病原体感染的细胞来维持机体的稳态，与此同时，凋亡细胞释放的信号还能够调控炎症反应的强度。具体机制如下：TNF - R1与TRADD结合后，若NF - κB通路未被有效激活，TRADD会进一步招募FADD（Fas相关死亡域蛋白）和caspase - 8前体，形成“死亡诱导信号复合物”（DISC），从而激活caspase - 8，进而启动caspase级联反应，最终引发细胞凋亡。此外，TNF - R1介导的凋亡过程还能通过线粒体依赖途径进行放大：caspase - 8被激活后，可切割Bid蛋白，促使线粒体释放细胞色素c，进一步激活caspase - 9和caspase - 3，加速细胞死亡。TNF - R1作为TNF信号通路的核心受体，是衔接炎症刺激与下游病理生理效应的关键节点，其在炎症反应中的调控作用具备重要的生理和病理意义。